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2020年12月14日/峰客访谈 FengClub Interview/--近年来，以CAR-T细胞为代表的过继性细胞疗法在血液恶性肿瘤中显示出了强大的临床前景，但在实体瘤领域的发展却仍然受限。
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）疗法作为一种个性化的过继性细胞疗法，从1988年发展至今已有30余年。近年来由于美国生物医药公司IOVANCE Biotherapeutics的突破性工作，以及其TIL疗法在黑色素瘤和其他一些实体瘤中取得的令人鼓舞的效果并有望今年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA），这一疗法又重回大众的视野。目前，已经有不少公司/机构布局了TIL领域，以寻找针对各种实体瘤的细胞疗法，其中包括国内一家去年刚创立的、致力于为实体瘤病患开发细胞疗法的创新药企——沙砾生物GRIT Biotechnology，该公司于12月11日宣布完成1亿人民币的A轮融资。近日，医麦客《峰客访谈》记者有幸采访到该公司的创始人兼CEO刘雅容博士，为我们分享了她对于TIL疗法的独特见解，以及沙砾生物的发展策略。峰客记者：美国IOVANCE公司针对晚期黑色素瘤的TIL产品lifileucel预计将很快上市，这对肿瘤免疫治疗领域代表什么意义？刘雅容博士：IOVANCE公司是TIL产业化的先行者，他们将Rosenberg实验室繁杂的TIL生产过程，变成了一个标准的工业化生产过程，并且证实了其工业化生产工艺能达到和实验室工艺同样的临床疗效。基于此，FDA授予了其“Fast Track”认证，第一个商业化TIL产品预计会在明年年初上市。这标志着TIL疗法有能力像CAR-T疗法一样实现商业化，并推向临床应用。除了黑色素瘤，该公司还将TIL的适应症拓展到宫颈癌和头颈癌，这预示着这一疗法可能像PD-1一样，具备治疗多种实体瘤的潜力。峰客记者：沙砾生物是去年创办的，主要专注于研发TIL疗法。贵公司创办的契机是什么？为什么会选择TIL疗法这个赛道呢？刘雅容博士： 目前，实体瘤的治疗存在着大量未被满足的临床需求。TIL疗法发展至今30余年，已经有很多数据支持其在实体瘤中的疗效，我们认为TIL相比较于其他细胞疗法，比如CAR-T、TCR-T等，在实体瘤中更具优势。在2018-2019年，IOVANCE公司在工业化生产工艺上的突破，也增强了我们的信心。我们相信，现在是TIL疗法在中国快速发展的最佳时机。公司的名字源于Grit这个英文单词。一方面，它代表了我们对所追逐的事业的一种坚毅和热情；另一方面，希望我们研发的TIL产品，能像沙子一样浸润到整个实体瘤组织里面去瓦解它。峰客记者：基于您之前在CAR-T领域深耕多年的经验，同样是针对实体肿瘤，TIL和CAR-T、TCR-T相比，其优势在哪些方面？同时在研发和生产工艺方面又面临着哪些挑战？刘雅容博士：TIL具有一些天然的优势，使得它在实体瘤中的疗效备受瞩目。比如：与较为均一的血液肿瘤不同的是，实体瘤呈高度异质性，这导致CAR-T或TCR-T这种单靶点产品没有瓦解整个实体瘤组织的能力；而TIL天然浸润在肿瘤组织内部，接触多种肿瘤特异性抗原，所以TIL是可以识别肿瘤新生抗原的，是多靶标的，可以完美地解决实体肿瘤的异质性问题。当然，TIL疗法目前也面临一些挑战。比如：在回输之前，生产人员需要在短时间内将TIL扩增到成千上万倍，这对于工艺的要求是很高的；其次，由于TIL细胞已经天然归巢到肿瘤组织一次，在细胞生命进程上倾向于耗竭，因此，我们在体外扩增过程中要逆转这种耗竭状态，恢复细胞活力，这同样是极其困难的。▲ TIL疗法制备过程示意图（图片来源：沙砾生物）峰客记者：根据最新的临床研究，TIL细胞治疗最有可能在哪些适应症上有所突破？沙砾生物在研的产品在适应症上又是如何规划的？刘雅容博士：根据国外的数据，目前黑色素瘤、宫颈癌和头颈癌都是比较有机会的适应症。考虑到中美患者的基线以及遗传背景的不同，适用于中国患者的TIL疗法很可能和欧美不同。比如：在黑色素瘤中，中国恶性黑色素瘤的主要亚型是黏膜型和肢端型，而美国主要是皮肤型；另外，考虑到同一适应症的中美患者对于PD-1抗体治疗反应率有较大差异，我们很难在拿到临床数据之前，预测TIL疗法在中国患者中的表现。我们团队目前希望探索出一整套适合中国患者的细胞工艺和临床方案；同时，我们也会参考欧美的临床数据，持续优化后续的产品管线。峰客记者：目前来说，TIL细胞治疗在国内有相应的成药性和质控标准吗，还是说可以借鉴CAR-T细胞治疗？刘雅容博士：从大方向来说，TIL是可以参照CAR-T的质控标准。细胞治疗产品的放行检一般包括安全性指标和效能指标。安全性指标对于所有细胞治疗产品是非常类似的；而在效能指标方面，基于FDA和IOVANCE公司的沟通可以看出，由于TIL是一个复杂的混合细胞群且没有靶标，企业和监管部门均没能找到一个明确的效能指标来预测其最终的疗效。但我们相信，随着这个疗法的发展，企业和监管部门最终会找到一个科学的可执行的效能指标。峰客记者：新药上市后，其费用问题也是人们关心的一个方面，TIL疗法的费用是否会有一些可参照的案例？刘雅容博士：我觉得TIL疗法大概率会参照CAR-T这类自体细胞疗法的费用和支付方式，先行的CAR-T治疗公司正在探索。我坚信，只要产品的疗效确切，使用安全，真正能给病患和社会带来价值，费用问题终将得到解决。峰客记者：对于肿瘤治疗的一个未来的发展趋势，您从新药研发的角度出发有什么样的看法？刘雅容博士：个人觉得未来肿瘤治疗研发的关键词是：精准。 TIL疗法未来的突破口在于，我们需要积累大量的数据去寻找合适的biomarker，以预测哪些病人能在这一疗法中获益。从长远来看，这样的研究会使病患在初诊时就能匹配更有效的治疗方式，而即便疾病进展到晚期，我们也同样能匹配最合适的治疗方案去延长生命长度，提升生命质量。峰客记者：我们了解到贵公司刚完成了1亿元的 A轮融资，那基于此后续会开展哪些计划？以及未来几年的业务规划和发展重点又是怎样？刘雅容博士：我们希望利用这次A轮融资全面推进我们一代TIL在中国的临床开发，同时建立技术平台，推进二代产品管线的开发。一代TIL开发的重点在于探索最优工艺，以实现高效的体外扩增，从而富集肿瘤特异性T细胞。二代TIL开发的重点在于根据不同适应症的特性，通过基因工程改造的方式，增强T细胞在体内的存续和杀伤能力。对于公司的发展，短期内，我们会专注在TIL这赛道，至少证实我们具有将这样一个复杂的细胞治疗产品在中国落地、推向临床、推向市场的能力；然后在这些基础上寻求一些合作的机会，以获得更全面和更长远的发展。长期来看，我们希望能发展成为世界一流的综合性细胞治疗公司。而我们的终极目标和愿景，是为晚期实体瘤患者带去生的希望。峰客记者：目前也有很多新兴公司在慢慢进入TIL疗法领域，对此沙砾生物具有怎样的核心优势？刘雅容博士：沙砾生物的核心优势有两点：第一，公司核心团队的科学背景是高度互补的，并且都深耕于肿瘤免疫领域多年，其中70%都具有海外的细胞治疗工业化经验，这是非常稀缺的人才资源；第二，在临床运营方面，在短短一年中，我们已经拓展了十多家三甲医院，展开深入的合作，取得了大量的临床样本以支持工艺开发。无论是对于工艺还是产品，沙砾生物都会秉承匠人精神，进行深入的打磨和验证，我们相信，只有极致的关注细节，才能创造极致的产品和服务。肿瘤免疫治疗领域，过继性细胞疗法在一定程度上变革了癌症治疗的方式，如今CAR-T、TCR-T、NK、TIL等创新疗法在血液肿瘤和实体肿瘤的持续发展，给癌症患者带来新的希望。荣昌生物(上) (下)丨 康希诺生物丨复星医药丨艾棣维欣丨亘喜生物丨创胜集团丨南京传奇丨百济神州丨药明巨诺丨滨会生物丨淂晖医药丨君实生物丨复宏汉霖丨康方生物丨多禧生物丨天广实丨卡替生物丨索元生物丨瑞博生物丨荃信生物丨迈威生物丨复诺健生物丨 再鼎医药丨和铂医药丨祐和医药丨天演药业丨君赛生物丨齐鲁制药丨奥赛康丨康宁杰瑞 丨百奥泰丨和铂医药
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